迈安纳

本研究开发了由胺核心、可调尾链长度和苯环区域化学三个模块化组分构成的芳香族生物还原性可电离脂质库，利用苯环的π-π相互作用增强mRNA稳定性及转染效率，同时通过二硫键提高生物降解性，所制备的芳香族LNPs（aroLNPs）在肌肉内和静脉给药后均表现出强效的淋巴结/脾脏趋向性与显著的肝脏去靶向能力，在SARS-CoV-2疫苗模型中诱导了与行业标准SM-102相当的高滴度抗体应答、增加的效应记忆T细胞生成及减少的终末效应T细胞生成，且通过注射部位强保留、低全身循环泄漏和ApoE非依赖性机制实现肝脏去靶向，其中C6mPhE-383因显著降低全身IL-6、TNF和IFN-γ炎症细胞因子而被确定为兼具高效力和高生物相容性的顶级候选载体。

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实验结果

Experimental

”

芳香族可电离脂质的合成与LNP配方

研究者合成了具有不同尾链长度（C6-C12）和区域化学构象（邻/间/对位）的芳香族脂质库，命名为“C[a]-[b]PhE-383” 。

配制出的aroLNPs水动力学直径在60-120 nm之间，呈大致中性的ζ-电位，且mRNA包封率高于80% 。

图1. 具有淋巴结趋向性和减少肝脏递送的芳香族可电离脂质的合成方案。

优异的淋巴结/脾脏靶向与肝脏去靶向能力

肌肉内给药（i.m.）：aroLNPs在淋巴结中展现出与行业标准SM-102相当的强效表达，但所有aroLNPs组的小鼠肝脏荧光素酶水平至少比SM-102低10倍。

静脉给药（i.v.）：aroLNPs实现了强烈的脾脏转染，同时肝脏递送量比SM-102低至少4倍。

细胞层面的精准摄取：aroLNPs主要在树突状细胞（DCs）和B细胞等专业抗原呈递细胞中积累，而在与肝脏摄取相关的巨噬细胞中摄取率较低。

图 2.肌内注射后，AroLNPs 能够实现强烈的淋巴结转染，并且不会靶向肝脏。

强效的新冠抗原特异性免疫应答

在SARS-CoV-2 mRNA疫苗模型中，大多数aroLNPs诱导了高水平的终点抗原特异性IgG滴度（约10^7.3至10^8.3），且间位构象的脂质表现出更优的免疫原性。

相比于SM-102，aroLNPs显著增加了效应记忆T细胞（TEM）的生成，并减少了终末效应T细胞（TE）的生成，获得了显著更高的TEM/TE比率，这对于长效疫苗免疫至关重要。

图 3.作为新冠疫苗施用后，AroLNPs 引发了强烈的抗原特异性反应。

机制探究：注射部位保留于ApoE非依赖性

全身循环泄漏少：荧光追踪显示，aroLNPs在血液中的循环量（AUC）显著低于SM-102，表明其在注射部位具有更强的保留能力，这有助于其流入淋巴系统并减少肝脏接触。

独特的靶向机制：在ApoE敲除小鼠模型中，aroLNPs的肝脏和淋巴结递送反而增加，表明其肝脏去靶向能力依赖于一种独特的ApoE非依赖性机制。

图 4 .AroLNPs 被保留在注射部位，二硫键有助于降低全身性白细胞介素 -6 的生成。

二硫键的引入显著降低全身毒性

组织学及血清学结果显示，aroLNPs无明显肝脏毒性（AST/ALT水平未异常升高）。

与SM-102相比，aroLNPs显著降低了全身性的IL-6、TNF和IFN-γ等炎症细胞因子分泌。

对照实验证明，缺乏二硫键的对照组脂质会导致小鼠出现体重减轻（急性毒性），而含二硫键的aroLNPs则表现出极佳的生物相容性。

小结

Result

”

本研究通过系统构建芳香族生物还原性可电离脂质库，揭示了苯环区域化学、尾链长度与二硫键在调控LNP免疫趋向性中的协同作用。研究最终确定了C6mPhE-383为兼具高效力、高生物相容性的顶级候选载体。它不仅通过注射部位强保留和ApoE非依赖性机制实现了淋巴结靶向与肝脏去靶向的双重功能，还在疫苗模型中诱导了强大的抗体应答和优化的T细胞分化谱系，并显著降低了全身炎症风险。这为下一代mRNA疫苗载体的设计提供了极具价值的平台和指导。

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参考文献：Yamagata HM, Padilla MS, Hamilton AG, Swingle KL, Thatte AS, Ricciardi AS, Agrawal A, Fitzgerald E, Poirier AJ, Geisler HC, Joseph RA, Chalom OZ, Du S, Li JJ, Kim D, Whitaker RC, Figueroa-Espada CG, Han EL, Murray AM, Alameh MG, Weissman D, Mitchell MJ. Liver-Detargeted Aromatic Bioreducible mRNA Lipid Nanoparticles Confer Lymph Node Tropism and Robust Antigen-Specific Immunity. J Am Chem Soc. 2026Apr8;148(13):1413714150.doi:10.1021/jacs.6c00080. Epub 2026 Mar 24. PMID: 41873855.