mRNA药物凭借新冠疫苗的临床成功获得广泛关注，但其在肿瘤治疗领域的转化仍面临两大核心瓶颈：一是脂质纳米颗粒（LNP）固有的肝靶向偏好导致静脉注射后mRNA在肿瘤部位的有效表达量极低；二是mRNA进入细胞后内体逃逸效率不足，大部分被降解，真正参与翻译的比例有限。两者共同作用下，临床给药不得不以较高剂量换取疗效，同时伴随明显的肝脏毒性风险。

针对上述问题，北京大学刘志博团队与郭少军团队合作，于2026年在Journal of the American Chemical Society（JACS）发表了题为「A Bioorthogonal Desilylation System Potentiates mRNA Therapeutics in Tumors」的研究工作，提出了一种基于硅醚键可切割脂质的生物正交激活型LNP平台（SiLNP），通过外源性触发剂实现肿瘤部位的精准mRNA激活释放。

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研究团队在可电离脂质的结构中引入硅醚键（silyl ether）作为可断裂单元。在生理条件下，硅醚键可维持脂质结构的稳定性，使SiLNP在循环中保持完整包裹状态；当遇到触发剂苯丙氨酸三氟硼酸盐（Phe-BF₃）时，硅醚键发生脱硅反应，脂质分子结构快速解体，从而实现mRNA的高效释放。该机制不同于传统LNP依赖内体酸性环境的被动去稳定化释放，是一种化学编程式的主动解体策略。

Phe-BF₃的分子结构与苯丙氨酸类似，可被肿瘤细胞表面高表达的L型氨基酸转运体1（LAT-1）主动转运进入细胞内部。这一设计赋予触发剂自身的肿瘤富集特性，相当于将「钥匙」限定在肿瘤细胞内，确保SiLNP的激活具有空间选择性。

Figure 1. SiLNP平台设计原理与生物正交脱硅激活机制示意图

SiLNP静脉注射后主要分布于肝脏，而Phe-BF₃主要富集于肿瘤组织——两者的生物分布呈现空间正交性。只有在肿瘤部位，载体与触发剂同时存在，mRNA才会被激活释放；而在肝脏等非靶组织中，因缺少触发剂，SiLNP保持沉默状态，从而显著降低脱靶毒性。该「二元靶向」策略绕开了传统LNP载体主动靶向改造的技术难点，提供了一种全新的时空控制思路。

研究团队通过组合化学策略构建了包含90种硅醚键脂质的文库，并经高通量筛选获得最优候选物，其关键性能指标如下：

核心发现包括：

（1）在细胞水平，SiLNP的mRNA转染效率达到临床金标准SM-102的约44倍，表明主动解体机制在内体逃逸方面具有数量级的提升；

（2）激活态与沉默态的表达比值约为10倍，体现了良好的开关效应与时空控制能力；

（3）体内分布方面，肿瘤部位蛋白表达占比从传统LNP的约7%提升至约43%，实现了约6倍的肿瘤富集改善；

（4）肝毒性指标ALT和AST无显著升高，证实了正交分布策略带来的安全性优势。

Figure 3. SiLNP体内生物分布与肿瘤靶向富集效果

GSDMD-NT介导的肿瘤焦亡

Figure 4. SiLNP递送GSDMD-NT mRNA诱导肿瘤焦亡的治疗效果

研究团队以B16-F10黑色素瘤（典型免疫冷肿瘤模型）为研究对象，将编码Gasdermin D N端结构域（GSDMD-NT）的mRNA装载至SiLNP中。GSDMD-NT是焦亡的效应分子，可在细胞膜上形成孔洞，诱导高度炎症性的程序性细胞死亡，即焦亡（pyroptosis）。实验结果显示，SiLNP/GSDMD-NT联合Phe-BF₃治疗可显著抑制肿瘤生长，且未观察到明显的全身毒性。

焦亡可诱导免疫原性细胞死亡（ICD），释放损伤相关分子模式（DAMPs），促进CD8⁺ T细胞浸润与树突状细胞成熟，从而将「冷肿瘤」转化为「热肿瘤」。在此基础上联合Anti-PD-1免疫检查点阻断治疗，可进一步增强抗肿瘤免疫应答，实现肿瘤的显著消退。该结果为mRNA免疫治疗与免疫检查点抑制剂的联合策略提供了新的技术路径。

Figure 6. SiLNP平台递送多种功能mRNA的通用性验证

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参考文献：Zhang M., Wang C., Xu X., et al. A Bioorthogonal Desilylation System Potentiates mRNA Therapeutics in Tumors. J. Am. Chem. Soc. 2026. DOI: 10.1021/jacs.6c09548