探索mRNA疗法的新可能：mRNA-LNP成功实现在大动物体内实现全身性蛋白表达

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近年来，mRNA疗法因其独特的优势在生物医学领域引起了广泛关注。传统的基因疗法往往需要复杂的载体系统和复杂的操作过程，而mRNA疗法则以其高效、灵活和安全性高而著称。然而，尽管mRNA疗法在肝脏组织中表现出色，但其向肝外组织的递送效率一直是一个未解之谜。最新的研究，通过在猪体内进行静脉注射mRNA-脂质纳米颗粒（LNPs），成功实现了在几乎所有主要器官中的外源性蛋白表达，为mRNA疗法的未来发展开辟了新的可能性。

mRNA疗法的核心在于将编码特定蛋白质的mRNA分子递送到目标细胞中，通过细胞自身的翻译机制产生所需的蛋白质。然而，由于mRNA分子本身的不稳定性和易被降解的特性，如何高效、安全地将mRNA递送到目标组织一直是科学家们面临的重大挑战。脂质纳米颗粒（LNPs）作为一种新型的递送载体，因其能够保护mRNA免受降解并促进细胞摄取而备受青睐。

尽管LNPs在小型动物模型中已经展示了向肝外组织递送mRNA的潜力，但在大型动物和人类中的效果尚不清楚。大型动物如猪，在生理结构上更接近人类，是研究mRNA疗法在人体中效果的理想模型。然而，由于猪对补体激活相关伪过敏反应（CARPA）的敏感性，限制了LNPs在猪体内的应用。因此，本研究旨在探索在猪体内通过静脉注射mRNA-LNPs实现全身性蛋白表达的可行性。

在本研究中，研究人员使用了与COVID-19 mRNA疫苗相似的FDA批准的LNP配方，并将其封装了编码NanoLuc荧光素酶的mRNA（mNLuc）。NanoLuc是一种高灵敏度的报告蛋白，可用于检测mRNA的表达情况。研究团队在猪体内进行了静脉注射mNLuc-LNPs，并监测了不同时间点和不同组织中外源性蛋白和mRNA的表达情况。

1、全身性蛋白表达：研究结果显示，在猪体内注射mNLuc-LNPs后，几乎所有主要器官（包括肝脏、脾脏、肺、心脏、子宫、结肠、胃、肾脏、小肠和大脑）均检测到了NanoLuc mRNA的分布和蛋白的表达（图一、图二）。这表明mRNA-LNPs不仅能够有效递送到肝脏，还能够广泛分布到全身各组织。同时，研究使用的LNP配方与COVID-19 mRNA疫苗相似，具有较高的递送效率和较低的毒性。在给予猪体低剂量mRNA-LNPs后，未观察到明显的CARPA（补体激活相关伪过敏反应）或肝毒性，表明该配方在临床应用中具有较好的安全性（图二）。

图一、静脉给药后的mRNA-LNP在猪肝脏和非肝脏组织中的蛋白表达

图二、静脉给药后的mRNA-LNP在猪肝脏和非肝脏组织中的mRNA水平检测（图A）和肝脏毒性检测（图B）。

2、骨髓和血液细胞中的表达：令人惊讶的是，研究还发现NanoLuc蛋白在骨髓中的造血干细胞（HSCs）、粒细胞以及循环的白细胞和血小板中也有表达（图三、图四）。这一发现对于开发针对血液系统疾病的mRNA疗法具有重要意义。

图三、静脉给药后的mRNA-LNP在循环血细胞中的表达。

图四、静脉给药后的mRNA-LNP在骨髓中的表达。

本研究的重要意义在于首次在大型动物模型中实现了mRNA-LNPs的全身性递送和蛋白表达。这不仅证明了mRNA疗法在全身性治疗中的潜力，还为开发针对多种疾病的新型mRNA疗法提供了有力支持。

未来的研究可以进一步探索以下几个方面：

优化LNP配方：通过调整LNP的组成和大小，可以进一步提高其递送效率和稳定性，从而增强mRNA在目标组织中的表达水平。

探索不同疾病模型：利用猪模型研究mRNA疗法在不同疾病（如癌症、遗传性疾病和感染性疾病）中的治疗效果，为临床应用提供有力证据。

长期效果评估：监测mRNA疗法在猪体内的长期效果和安全性，包括外源性蛋白表达的持续时间和免疫原性等问题。

机制研究：深入研究mRNA-LNPs在细胞内的摄取、转运和翻译机制，为开发更高效、更安全的mRNA疗法提供理论基础。

总之，本研究为mRNA疗法的未来发展开辟了新的道路。随着研究的深入和技术的不断进步，我们有理由相信mRNA疗法将在更多领域展现出其独特的优势和潜力。

参考文献

Ferraresso, Francesca, et al. "Protein is expressed in all major organs after intravenous infusion of mRNA-lipid nanoparticles in swine." Molecular Therapy Methods & Clinical Development 32.3 (2024).

DOI: 10.1016/j.omtm.2024.101314